Medicamentos: Bula Rapamune

Laboratório: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda

O que é Rapamune

Rapamune® (sirolimo) drágea é indicado para prevenção da rejeição de órgãos em transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terapêuticos com a ciclosporina e corticosteroides.

Antes de tomar Rapamune

Informe seu médico se você tem ou teve problemas no fígado ou alguma doença que possa ter afetado este órgão, já que isto pode alterar a dose de Rapamune®. A imunossupressão pode causar aumento da susceptibilidade a infecções e possível desenvolvimento de linfoma. Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune®. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente. As drogas imunossupressoras podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver câncer dos tecidos linfoides ou de pele. Os pacientes devem ser avisados que a exposição à luz do sol e aos raios UV somente deve ser feita se estiverem vestindo roupas que os protejam e se estiverem usando protetor solar com um alto fator de proteção devido ao risco aumentado de câncer de pele. Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune® devem ser advertidos para não dirigir veículos ou operar máquinas. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está amamentando. É necessário usar métodos contraceptivos eficazes antes do início, durante e por 12 semanas após o término do tratamento com Rapamune®. Em caso de dúvida, consulte seu médico. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista. Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes. Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. LLD_RPMDRG_04 14/Set/2012 2 Interações Medicamentosas Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína-P (P-gp) Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contrafluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P-gp). Consequentemente, a absorção e a subsequente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e P-gp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4. Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a: Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil. Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol. Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina. Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida. Outros: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease (utilizados no tratamento de HIV e hepatite C, que incluem medicamentos como ritonavir, indinavir, boceprevir e telaprevir). Suco de pomelo. Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a: Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína. Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina. Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina). A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidos como segue: diltiazem O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente. verapamil O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos. eritromicina A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos. cetoconazol O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune® com cetoconazol não é recomendada. A dose única do Rapamune® não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas. rifampicina LLD_RPMDRG_04 14/Set/2012 3 A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune® com rifampicina não é recomendada. Ausência de Interações Medicamentosas Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo. Ciclosporina A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp. Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções). ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] Recomenda-se que o Rapamune® seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 10 mg de sirolimo solução oral simultaneamente ou 4 horas após uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® isoladamente. Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® foi administrado como uma dose de 10 mg por drágea. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias foram aumentadas em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas apenas em 33% em comparação à administração de Rapamune® isoladamente. Após a administração de doses múltiplas de sirolimo solução oral administrado 4 horas após a ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] em pacientes pós-transplante renal durante 6 meses, a depuração da dose oral da ciclosporina foi reduzida e doses mais baixas de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] foram necessárias para manter as concentrações pretendidas da ciclosporina. O sirolimo solução oral: Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 5 mg de sirolimo simultaneamente ou 2 horas antes e depois de uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 117% e 183%, respectivamente, em relação à administração de sirolimo isoladamente. Quando administrado 2 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 126% e 141%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® isoladamente. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo não foram alteradas. LLD_RPMDRG_04 14/Set/2012 4 ciclosporina solução oral Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administraram-se sirolimo solução oral 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de ciclosporina solução oral. O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimo variou de 67% a 86% em relação à administração do sirolimo sem a ciclosporina. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do sirolimo sobre as concentrações mínimas da ciclosporina. No entanto, a variabilidade inter-indivíduos (%CV) foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores. Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos Os pacientes que recebem Rapamune® e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise. Inibidores da Calcineurina Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (ver Precauções). Vacinação Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune®, a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune®. Entre os exemplos desse tipo de vacina estão: sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifoide atenuada. Alimentação A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune® drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Rapamune® consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contrafluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Este suco não deve ser administrado com Rapamune® drágeas . Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Como tomar Rapamune

Rapamune® deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente. Pacientes com Risco Imunológico Baixo a Moderado Terapia com Rapamune® combinado à ciclosporina: Em receptores de um primeiro transplante renal, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune® de 6 mg, uma única vez, seguida de dose de manutenção de 2 mg por dia, diariamente, juntamente com a ciclosporina e corticosteroides, dois medicamentos que são usados de acordo com o médico do paciente. Nesses pacientes a ciclosporina pode ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose de Rapamune® deve ser aumentada, de acordo com o médico do paciente. Rapamune® após a retirada da ciclosporina [Referido como Esquema de Manutenção de Rapamune®]: Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune® em associação à ciclosporina. Entre 1 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total. O médico do paciente deve, a seu critério, ajustar essas doses. Pacientes de Alto Risco Imunológico Terapia com Rapamune® em associação Recomenda-se que Rapamune® seja usado em associação com tacrolimo e corticosteroides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco. Para pacientes que recebem Rapamune® com tacrolimo, a terapia com Rapamune® deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos dias 1 e 2 após o transplante. Com início no dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Para pacientes que recebem Rapamune® com ciclosporina, a terapia com Rapamune® deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no dia 1 após o transplante. Com início no dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5mg/dia deve ser administrada. Recomenda-se que Rapamune® seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina. Caso tenha tomado mais Rapamune® do que deveria, consulte seu médico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com você o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

Possíveis reações adversas Rapamune

Como os demais medicamentos, Rapamune® pode ter efeitos adversos. Porém, uma vez que o Rapamune® é tomado em associação com outros medicamentos, os efeitos adversos não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune®. Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): linfocele; edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo); febre, cefaleia (dor de cabeça), dor, hipertensão (pressão alta), dor abdominal; diarreia, constipação (prisão de ventre), náusea, particularmente em altas doses: anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), hipertrigliceridemia (hiperlipemia); hipercolesterolemia (nível de colesterol alto); hipofosfatemia; hiperglicemia; hipocalemia (quantidade de potássio sanguíneo baixo); aumento da desidrogenase láctica (DHL); aumento da creatinina (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins), artralgia (dor nas articulações), acne, infecção do trato urinário. Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cicatrização de ferida anormal; edema (inchaço); infecções fúngicas, virais e bacterianas (como infecções por micobactéria, incluindo tuberculose, vírus Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes simplex; sepse, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos); tromboembolismo (eliminação de coágulos a partir dos vasos sanguíneos) venoso (incluindo embolia pulmonar [entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo], trombose venosa profunda [formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda]), estomatite (inflamação da mucosa da boca), ascite, leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de célula de defesa no sangue: neutrófilos); púrpura (manchas causadas por extravasamento de sangue na pele) trombocitopênica trombótica (obstrução de algum tipo de veia ou artéria)/síndrome urêmica hemolítica, alterações nas provas de função hepática; aumento da TGO, aumento da TGP (enzimas do fígado), acúmulo de líquidos, necrose óssea (morte de células do osso), epistaxe (sangramento nasal); derrame pleural; pneumonia; pneumonite, erupção cutânea (lesão na pele), carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, pielonefrite, proteinúria (proteína aumentada na urina/eliminação de proteínas pela urina), cistos ovarianos, distúrbios menstruais (incluindo amenorreia (ausência de menstruação) e menorragia ( menstruação longa ou intensa)). Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos), pancreatite (inflamação no pâncreas), linfoma (câncer que se origina nos linfonodos: gânglios)/distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue), hemorragia (perda excessiva de sangue) pulmonar, melanoma, síndrome nefrótica. Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfedema, reações de hipersensibilidade (reação alérgica), incluindo reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas graves), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica) e vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo) por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo, proteinose alveolar, dermatite esfoliativa (descamação da pele). Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a Empresa através do seu serviço de atendimento. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Quais os males que este medicamento pode me causar?. Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade significante. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. LLD_RPMDRG_04 14/Set/2012 7 III) DIZERES LEGAIS MS -1.2110.0117 Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura CRF-SP nº 9258 Registrado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.860 São Paulo - SP - Brasil CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado por: Wyeth Pharmaceuticals Company Guayama, Porto Rico, EUA Importado, embalado e distribuído por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rodovia Castelo Branco, km 32,5 Itapevi SP Brasil CNPJ nº 61.072.393/0039-06 Indústria Brasileira Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor 08000-16-0625

Conservação Rapamune

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. A drágea de Rapamune® 1 mg é branca, triangular com a impressão RAPAMUNE 1 mg em tinta vermelha. A drágea de Rapamune® 2 mg é amarela a bege, triangular com a impressão RAPAMUNE 2 mg em tinta vermelha. A drágea de Rapamune® 5 mg é marrom acastanhada, triangular com a impressão RAPAMUNE 5 mg em tinta vermelha. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. LLD_RPMDRG_04 14/Set/2012 5 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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